新闻网讯 近日，再生医学与检验创新研究院徐文华教授团队联合青岛市市立医院、中国海洋大学等单位，在肿瘤耐药性逆转与免疫激活领域接连取得重要进展，相关成果相继发表于Advanced Functional Materials及Journal of Nanobiotechnology国际权威期刊，涵盖二甲双胍耐药乳腺癌的代谢重编程干预和EGFR‑TKI耐药非小细胞肺癌的靶向治疗两大方向，为克服临床肿瘤耐药难题提供了全新策略。

针对二甲双胍（Met）耐药性乳腺癌中肿瘤细胞通过上调氧化磷酸化（OXPHOS）实现代谢适应、从而逃逸药物杀伤的难题，团队在Advanced Functional Materials（中科院1区TOP，IF=19.9）上发表题为“Mitochondria-Homing Nanomedicine Triggers Metabolic Collapse for Synergistic Treatment of Metformin-Resistant Breast Cancer”的研究，构建了线粒体靶向多功能纳米平台M@AMT NPs。该平台将氨硼烷（AB）、Met和三苯基膦（TPP）集成于二硫化钼（MoS₂）纳米花上，实现了pH/近红外双响应的氢气-光热-化学动力协同治疗。TPP赋予纳米平台精准的线粒体定位能力，近红外激光触发氢气释放与光热转换，同时MoS₂发挥过氧化物酶样活性产生活性氧并消耗谷胱甘肽，三者协同引发线粒体功能障碍、ATP耗竭和代谢崩溃。动物实验证实，该策略通过“代谢灾难”机制有效逆转Met耐药，并诱导免疫原性细胞死亡，激活树突状细胞成熟及CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润。

针对EGFR‑TKI耐药性非小细胞肺癌（NSCLC）中YAP/AXL旁路激活和免疫抑制的临床困境，团队在Journal of Nanobiotechnology（中科院1区，IF=15.0）上发表题为“Nanoplatforms for EGFR-TKI resistance reversion and immunoactivation in NSCLC by ER stress and siRNA intervention”的研究，构建了内质网（ER）靶向的Zn/Cu双单原子纳米平台Zn/Cu‑BSRGT。该平台以Zn/Cu双单原子纳米酶为核心，负载YAP‑siRNA，外层修饰葡萄糖氧化酶（GOX）和ER靶向分子TsG。在超声激发下，Zn/Cu双单原子位点高效产生·OH和¹O₂，GOX消耗葡萄糖实现H₂O₂自供给，三者协同触发强烈的ER应激；同时释放的YAP‑siRNA沉默YAP表达，阻断EGFR旁路信号通路，逆转AXL介导的耐药。单细胞转录组测序揭示该平台通过PERK‑Nrf2通路下调MRP1药物外排泵，并诱导CRT膜转位和HMGB1释放，激活系统性抗肿瘤免疫应答。体内实验显示该平台显著抑制耐药肿瘤生长并延长荷瘤鼠生存期。

上述系列研究以“纳米催化+基因干预+亚细胞器靶向”为核心策略，从线粒体代谢重编程和内质网应激两个维度切入，系统解决了二甲双胍和EGFR‑TKI两类靶向药物临床耐药的关键瓶颈，充分体现了团队在肿瘤代谢调控、单原子催化及免疫微环境重塑领域的交叉融合创新能力，为耐药性肿瘤的精准治疗开辟了新路径。